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李殿友* 孙伯民* 孙成彦* 管一辉§ 左传涛§ 赵军§
摘要 目的 研究双侧丘脑底核（STN）慢性电刺激术（DBS）对晚期帕金森病（PD）患者静止期脑局部糖代谢的影响，并探讨DBS的作用机制。方法 对7例进行双侧STN DBS的晚期帕金森病患者，在术前和术后1个月电刺激条件下，分别进行18F-脱氧葡萄糖（FDG）/PET检查和UPDRS评分，并通过SPM99统计学软件进行数据分析，研究双侧STN DBS对PD患者脑内代谢的影响。结果 双侧STN DBS使PD患者临床症状明显改善，同时脑局部糖代谢也发生了明显变化：双侧豆状核，脑干（中脑、脑桥）双侧顶枕部、运动前区（BA6）及扣带回的脑代谢增加；前额叶底部、海马的脑代谢减少（P〈0.05）。结论 双侧STN DBS可能通过兴奋STN轴突的方式，使轴突投射区域的基底节上行和下行通路代谢改善，并增加相应的额叶高级运动中枢的代谢，使PD患者临床症状改善。
关键词 帕金森病 PET 脱氧葡萄糖 丘脑底核 脑深部电刺激
The effects of bilateral subthalamic nucleus stimulation on resting-state cerebral glucose metabolism of advanced Parkinson’s disease
Li Dianyou Sun Bomin Sun Chengyan et al Department of Neurosurgery , The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021,China.
Abstract Objective To study the effects of bilateral subthalamic nucleus(STN) stimulation on resting-state cerebral glucose metabolism of advanced Parkinson’s disease, and investigate the mechanism of deep brain stimulation (DBS).. Methods Seven consecutive advanced Parkinson’s diseases patients (4 men, 3 women; mean age 64&viewmn;4;mean H-Y disability scale 4.4&viewmn;0.65) with bilateral STN DBS underwent 2 times 18F-FDG/PET examinations at rest preoperatively and one month postoperatively with STN stimulation on respectively. The unified Parkinson’s disease rating scale was used to evaluate the clinical state under each condition. Statistical parametric mapping (SPM) was used to investigate regional cerebral metabolic rate of glucose (rCMRGlu)during STN stimulation in comparison with rCMRGlu preoperatively. Results STN stimulation improved the clinical symptoms obviously for each patients and changed significantly: rCMRGlu increased in bilateral lentiform, upper brainstem(midbrain and pon), bilateral premotor area (BA6), parietal-occipital cortex and anterior cingulate cortex, and decreased in the bottom of prefrontal cortex and hippocampus (p< 0.05). Conclusion Bilateral STN stimulation activated the projection axon from STN and improved the clinical symptoms of advanced PD patients, which perhaps by the way of improved both ascending and descending pathway from the basal ganglia and increased the metabolism of higher-order motor control of frontal cortex. It is very different from pallidotomy and GPi DBS.
Key Words: Parkinson’s disease; subthalamic nucleus; deep brain stimulation PET; 18F-FDG .
利用18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose, FDG）正电子发射断层扫描（positive emission tomography, PET）检查帕金森病（PD）患者的脑局部糖代谢，不但可以定量检测与多巴胺系统功能相关的黑质纹状体退行性病变的程度，还可以检测与病变远离区域功能相关的脑局部代谢改变1。因此，FDG/PET可以用来诊断PD以及评估药物和外科治疗PD的效果。Eidelberg 等通过静止期FDG/PET 研究发现了帕金森病相关代谢模式（PDRP），其特点为豆状核，丘脑的高代谢伴随着运动前区和顶枕部的代谢减低，且这种改变与疾病的严重程度相关（2，3）；左旋多巴药物治疗，可以通过降低苍白球高代谢来改善临床症状4；苍白球毁损或电刺激手术，在降低苍白球高代谢的同时皮层运动前区代谢增加并使临床症状改善5，6。然而，双侧丘脑底核（STN）脑深部电刺激（deep brain stimulation, DBS）是否通过同样的机制发挥作用，目前尚未见文献报道。
我们对在本中心进行的7例双侧STN DBS治疗的晚期PD患者，在术前以及术后一个月分别进行FDG/PET检查，研究双侧STN电刺激时PD患者脑局部糖代谢的变化特点，并探讨DBS的作用机理。
1 资料和方法
1.1 一般资料 选择2001年7月至2002年3月在本中心进行手术的晚期原发性PD患者7例，其中男4 例 女3例，年龄57-70岁，平均年龄64&viewmn;4岁；病程3-13年，平均7.5&viewmn;3年；所有患者均有双侧肢体症状，Hoehn-Yahr 分级III-V级，平均4.4&viewmn;0.65级。入选患者均符合：(1) 明确诊断为帕金森病患者，排除各种原因引起的帕金森综合征和帕金森叠加症状群；(2) L-Dopa 制剂治疗有效，或曾经有效；(3)随用药时间的延长疗效减退或出现症状波动及开关现象而严重影响病人的生活质量；(4) 排除严重的精神疾病，认知障碍及患有严重的器质性疾病而不能耐受手术治疗者。病人的临床特点见表1。
1.2手术方法 在局麻下安装LEKSELL立体定向框架，尽可能使框架与AC-PC平行。STN核团定位使用GE1.5T高分辨率磁共振三维成像，采用MRI直视定位并结合Schaltenbrand-Bailey图谱坐标定位，在双侧STN植入脑深部刺激电极（Medtronic 3387或3389 型电极，Medtronic,USA），在静脉辅助麻醉下，在锁骨下同期（5例）或分期（2例）植入电刺激发生器7。一周后用程控计算机在体外调整刺激参数（刺激位点，频率，脉宽及电压）,以达到最佳症状控制效果同时不产生明显的副作用。
1.3 FDG/PET 18FDG由CTI公司RDS111型回旋加速器生产，肘静脉“弹丸”式注射18FDG 5-10mci 30 min后，由PET仪（ECAT EXACT HR+ 型，Siemens 公司）采集脑断层静态像。分别在术前和术后1个月双侧STN电刺激时进行18FDG /PET检查，所有接受检查者在扫描前夜禁食。在检查前所有抗帕金森药物至少停用12小时；DBS “开”的刺激参数调整为UPDRS运动评分最大程度的提高而不伴有异动征（刺激参数见表2）。所有患者在FDG/PET 扫描期间，睁眼躺在听觉刺激最小的光线较暗的检查室内。血浆18F的放射时程由动脉血样的放射性进行检测。全脑和局部的葡萄糖脑代谢率根据象素-象素基础计算。
1.4 数据分析 图像处理软件使用在Matlab, version 5.3 (Mathworks. Inc.，Natick, MA)中运行的SPM99 (Welcome Department of Cognitive Neurology, London, UK) 进行数据分析。为了校正每个对象图像采集时头部位置差异，所有图像均用SPM的 REALIGNMENT模块进行位置校正，使每个研究对象的图像位置相同，校正后采用全脑对图像标化。对每个晚期PD患者双侧STN DBS-ON和术前测定的脑局部代谢在SPM99软件下进行体素对体素的成对t 检验，根据变化差异显着（p<0.05）区域的Talariach坐标值确定其部位，以研究双侧STN DBS对局部脑代谢的影响。
2 结果
2.1 手术疗效 分别在两次FDG/PET检查前进行UPDRS总评分，并计算电刺激后临床症状改善程度（见表1）。本组患者双侧STN DBS后UPDRS分数改善61.8%-80.1% ，说明7例患者术后均获得了显着的疗效，其中震颤完全控制，肌张力接近正常，步态和姿势也明显改善。所有患者术后服用的药物剂量都有不同程度的减少。4例在开机后出现不同程度的异动征，调整刺激参数或减少药物剂量后消失。2例术前伴有情绪低落的患者，在刺激后出现不同程度的兴奋和欣快，5-8天后逐渐正常。
2.2 双侧STN DBS对脑局部糖代谢的影响 双侧STN DBS使晚期PD患者的脑局部糖代谢发生了明显变化（P〈0.05），主要表现为脑干（中脑、脑桥）、双侧豆状核以及皮层的运动前区（BA6）、扣带回和顶枕部代谢增加；前额叶底部及海马代谢减低（图1）。
讨论：
近年来，DBS已经成为治疗PD等严重运动障碍性疾病的广为接受的治疗方式。STN或苍白球内侧核(GPi)是DBS治疗PD常用的脑内靶点。与GPi刺激相比，STN DBS几乎可以改善包括中线症状在内的所有PD运动症状，并且可以减少左旋多巴的药物用量，因而目前多采用双侧STN DBS来治疗晚期PD（8）。
随着DBS在外科治疗中的广泛应用，也使人们对其作用机制研究的兴趣不断增加。由于丘脑、GPi及STN核团电刺激产生的治疗结果与毁损手术相类似，一种观点认为DBS抑制了刺激部位的神经元活动，导致刺激结构的输出减少。PET研究证实了GPi DBS引起的皮层脑代谢变化与苍白球毁损术相同（9）；在人和动物GPi电刺激的研究中也发现了刺激对神经核团的抑制作用（10，11）。
然而，另一种观点认为，DBS兴奋了刺激电极周围结构的神经元素（轴突、细胞体），并导致来自被刺激部位轴突的兴奋性输出增加。在临床上高频电刺激确实引起正向感觉（如感觉异常、声音、闪光）和运动（如高频刺激内囊运动区会导致强直性收缩）；微透析研究发现，在STN 电刺激时GPi的谷氨酸递质水平增加，说明刺激激活了STN至GPi的兴奋性输出（12，13）；另外，对PD猴的研究表明，STN的慢性刺激可以在改善PD运动症状的同时使GPi神经元的平均放电率显着增加，当刺激参数不能有效的改善运动迟缓和僵直时，平均放电率增加、减少和不变的神经元数目大致相等（14）。
我们的FDG/PET研究结果表明，双侧STN DBS在明显改善晚期PD患者临床症状的同时，基底节及其远隔区域的脑代谢发生了与GPI DBS明显不同的变化：豆状核的代谢不但没有减低，反而增加了，中脑和脑干的代谢也增加了；远处皮层的运动前区（BA6）、顶枕部代谢增加以外，还伴随着扣带回代谢的增加；前额叶底部以及海马的代谢减低。由于FDG/PET检查研究突触局部的糖代谢率，反映了神经网络传入突触的活动，代谢增加说明该区域的局部突触活动增强，代谢减低说明该区域的局部突触活动减低。因而FDG/PET检查可以用来研究疾病发生的病理生理机制以及治疗的效果和机理。
1、STN DBS使豆状核的代谢增加：
豆状核包括苍白球（Gpe 及GPi）和壳核，该区域的代谢增加说明，双侧STN核团的慢性电刺激使豆状核接受的传入性突触活动增强，而苍白球毁损术及GPI DBS则相反。
根据基底节区运动环路理论，豆状核的壳核接受来自黑质的多巴胺能投射，而GPE接受来自纹状体的GABA能抑制性投射和STN的谷氨酸能兴奋性投射，GPI在接受上述投射的同时，还接受来自GPE的GABA能抑制性投射；已有动物微透析研究证实，STN的电刺激可以使纹状体内的GABA递质和苍白球内的兴奋性谷氨酸递质增加，说明STN电刺激使其轴突的递质释放增加（12）。双侧STN DBS使豆状核代谢增加的同时伴随着PD临床症状的改善，其原因可能为：STN的远端轴突向GPI和GPE的兴奋性递质释放均增加，而GPE的神经元兴奋后，对GPI的抑制性GABA递质释放增加，纹状体内增加的GABA递质也投射至GPI核团，豆状核的代谢增加可能是兴奋性和抑制性突触活动同时增加的结果；虽然GPI接受了兴奋性STN神经元轴突末端释放的一些谷氨酸，但这种兴奋性作用，被来自壳核和GPE的更大数量的GABA能突触释放的更多的GABA所掩盖，总的效果使GPI的功能下降，对运动丘脑的抑制性作用减低，而导致后者对运动皮层的易化作用增强，临床运动症状改善。
因此，GPI 和STN DBS引起豆状核代谢变化的不同，可能是电刺激是刺激靶点的局部神经元受到抑制，而刺激靶点神经元的远端轴突兴奋，输出增加所致。
2、双侧STN DBS使中脑和脑干的代谢增加：
双侧STN DBS几乎改善了PD的所有运动症状，包括翻身困难、姿势和平衡困难等中线症状，减少左旋多巴的药物用量，并使中脑和脑桥的突触局部代谢增加。由于上位脑干在运动的启动、控制和中线动作以及肌张力的维持方面的作用至关重要，目前的基底节环路模型强调了基底节与中脑脚桥核(PPN)、未定带（ZI）等中脑运动区以及STN至PPN，SNC的纤维联系（15）。由于上位脑干运动中枢在接受来自GPi/SNr抑制性GABA递质的同时，还接受来自STN的兴奋性谷氨酸递质，突触局部代谢增加与这两种递质的释放增加有关。GABA递质释放增加会抑制PPN的活动，使运动不能症状加重；而谷氨酸递质释放增加可以易化PPN活性，使运动不能以及肌张力改善。所以对于晚期PD患者，苍白球手术降低其下行性抑制或STN刺激增加其下行性兴奋可以改善运动不能而丘脑手术则不能。但是，这两种手术都不能缓解左旋多巴无效的运动不能。下面结合苍白球手术与STN DBS引起临床改善的不同探讨STN DBS的作用机制。
苍白球毁损或电刺激对中线症状，运动启动和步态障碍疗效差，STN电刺激可以使包括中线症状，起步困难在内的PD症状全面改善，达到左旋多巴治疗时的最佳效果；GPi DBS不能够减少左旋多巴的用量，而且有抵消左旋多巴抗帕金森病药效的作用（16）；而长期STN电刺激可以使左旋多巴的药物剂量平均减少30-50%，甚至完全停药（17）；GPi DBS对异动征立刻起效，而STN DBS首先诱导异动征的出现，与左旋多巴峰剂时的表现相似，随着刺激时间的延长异动征逐渐改善至消失（18）；而且STN术中刺激诱导出异动征说明靶点的选择恰当，并与术后运动不能的改善呈正相关。
与GPi手术不同，双侧STN DBS更接近于左旋多巴持续给药的效果。结合临床上STN DBS对PD患者症状改善的特点，和我们在FDG/PET检查中发现的中脑和脑桥代谢增加的现象，说明STN电刺激可能是通过直接激活了中脑SNc残存的神经元，即针对引起PD起源的SNc神经元功能不足进行原位恢复，促进内源性左旋多巴的释放，使PD患者临床症状全面改善，因此可以部分或完全替代外源性左旋多巴。最近的动物实验研究证明，STN DBS可以使正常和GPI毁损大鼠的SNC神经元的放电增加（19），并使PD模型鼠的纹状体内多巴胺代谢增加（13，20），也支持这一观点。然而，在晚期PD患者，SNC对STN刺激引起的增加多巴胺递质产生的能力将严重减少，如果能够进一步证明STNDBS对SNC神经元的保护作用，将对提倡PD患者进行早期手术提供理论依据。
3、双侧STN DBS使运动前区（BA6）、前扣带回及顶枕部的代谢增加：
双侧STN DBS使远隔刺激区域的皮层脑代谢发生了变化。PDG/PET检查发现晚期PD患者的脑代谢特点为豆状核，丘脑的高代谢，伴随着运动前区和顶枕部皮层的代谢减低，认为是丘脑受到苍白球抑制，导致其对运动皮层的易化性投射减少所致。而有效的外科治疗可以使丘脑对皮层运动前区皮层的代谢增加（9）。这一点与我们的研究结果一致。与GPI治疗不同的是，STN刺激使扣带回的代谢增加，因为STN是在基底节中与边缘系统相关的核团，在临床上可以观察到STN刺激时对情感的影响，患者在刺激时出现欣快或情绪低落等反应。
STN刺激对上述额叶运动区、辅助运动区及边缘系统的的兴奋性，提示该核团的电刺激可能通过额叶高级运动中枢来调节运动行为并改善PD的运动症状。
4、双侧STN DBS使前额叶底部及海马的代谢减低：
STN核团与边缘系统有关，其电刺激在引起扣带回代谢增加的同时，也导致前额叶底部及海马的代谢减低。神经心理学研究表明，PD患者在双侧STN DBS术对额叶的在新环境下的学习功能有负面的影响，在70岁以上的患者尤为明显（8）。这一现象的发生可能与STN DBS对额叶底部和海马的代谢影响有关。
综上，结合目前对DBS的研究现状和我们在双侧STNDBS对晚期PD患者脑局部糖代谢影响的研究结果，更支持这样一种观点：被刺激靶点的局部神经元活动受到抑制，而该刺激靶点远端轴突和通过或邻近刺激结构的纤维束兴奋，输出增加。由于DBS的效果与刺激参数的选择，以及所刺激靶点与刺激电极的距离，核团或轴突自身的电生理性质、形状、大小均有关。因此，DBS的作用机制更有可能是通过对神经网络的调节，而不是简单的兴奋或抑制作用。
总之，随着电生理技术，微透析技术、PET功能性影象学检查以及DBS治疗方法等先进技术在临床上的应用，提高了人们对神经解剖功能及其相关疾病病理生理的认识，为DBS在运动障碍性疾病以及其它疾病中的应用提供了理论依据。
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双侧STN DBS的PD患者特征
（年） （年） 术前/术后
1 63 男 12 IV 102/30 （70.6） +/ + 1，2
2 57 男 8 III 95/21 （77.9） +/+ 1
3 70 女 3 V 110/42 （61.8） +/ + 1，2
4 58 男 6 IV 94/30 （71.1） +/ + 1，3
5 66 男 5.5 V 95/35 （63.2） +/ + 1，2
6 64 女 5 V 113/22.5 （80.1） +/ + 1，3，4
7 70 女 13 V 115/42 （63.5） +/ + 1，2
*UPDRS 评分均为停药12小时后， 两次PET检查前的评分，ON 指双侧STN DBS已打开；临床 改善为（术前-术后
双侧STN DBS 患者术后一个月的刺激参数（右/左）
病人 刺激触点* 脉宽（μs） 频率 （Hz） 电压（V）
1 2+1－/C+5－ 90 /90 180/180 2.4/1.8
4 0+1－/C+4－ 90 /90 185/185 2.3/1.8
5 2+1－/C+5－ 120 /90 180/185 2.0/1.6
6 2+1－/4+5－ 90 /120 180/180 2.4/1.8
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